Gustav Ullenhag – Translationell immunterapi

Vår forskning är translationell med den huvudsakliga inriktningen att studera effekten av immunterapi på cancerpatienter.

Mycket av arbetet görs i nära samarbete med Angelica Loskogs forskargrupp. Vi samarbetar också bl.a. med Sara Mangsbos forskargrupp.

Immunstimulerande genterapi med AdCD40L och LOAd 703

Trots att behandlingar av malignt melanom har förbättrats mycket på senare tid har de flesta patienterna ingen nytta av sin behandling, som dessutom ofta medför allvarliga biverkningar. En ny behandlingsstrategi är att använda kroppens eget immunsystem för att slå ut cancercellerna. CD40L är en immunstimulerande molekyl som med hjälp av virus kan föras in i en tumör där den kan stimulera immunförsvaret att aktiveras mot cancercellerna.

Vi har nyligen avslutat en studie där patienter med spritt malignt melanom behandlades genom att injicera ett modifierat virus med genen för CD40L, kallat AdCD40L, direkt i metastas. Målet med denna behandlingsstrategi är att den immunstimulerande molekylen inte bara ska verka lokalt utan ha en vaccineringseffekt och därigenom även påverka metastaser i andra delar av kroppen.

I studien behandlades majoriteten av patienterna också med en låg dos cellgift i anslutning till injektionerna av AdCD40L. Cellgiftet har i den låga dos som användes ingen effekt i sig självt mot cancer men kan förstärka effekten av immunologiska behandlingar. Resultaten visade att de patienter som fått både cellgift och AdCD40L-immunterapi hade en bättre överlevnad jämfört med de som enbart fick AdCD40L, utan att biverkningarna ökade.

Vi startade under våren 2018 en fas I/II-studie där vi utvärderar injektioner med onkolytiskt virus (LOAd 703) i tumören hos patienter med långt framskriden bukspottkörtelcancer, tjock- eller ändtarmscancer, gallvägscancer och äggstockscancer. Förutom CD40L uttrycker detta virus 4-1BBL också verkar immunstimulerande. I februari 2020 öppnade vi dessutom en studie med LOAd 703 för patienter med metastaserat malignt melanom vars sjukdom framskridit på behandling med checkpointhämmare. 

Användning av röntgenundersökningar för att upptäcka återfall

Användningen av PD1-inhibitorer hos patienter med malignt melanom gör det sannolikt att tidig upptäckt av återfall med hjälp av radiologisk undersökning kan vara till nytta. I juni 2017 inledde vi en randomiserad fas 3-studie, med Uppsala som huvudort. I studien jämför vi allmän överlevnad, sjukdomsfri överlevnad, ekonomisk kostnadseffektivitet och livskvalitet hos patienter som genomgått två olika uppföljningsscheman efter att de opererats för hög-riskmelanom.

I det experimentella uppföljningsschemat ingår, förutom standarduppföljningen med endast läkarundersökningar, även radiologiska undersökningar och blodprovsanalyser under tre år. Hittills har uppåt 500 patienter inkluderats och under våren 2020 adderas en studie i samarbete med professor Yvonne Brandberg, KI, som kommer att undersöka om kosttillskott ökar risken för återfall. För närvarande medverkar nitton sjukhus

I projektet har vi också sammanställt data som visar att patienter som diagnosticerats med melanom in situ har en bättre prognos än befolkningen i allmänhet och vi undersöker möjliga förklaringar.

Checkpointhämmarbehandling i klinisk rutin

I samarbete med docent Antonis Valachis, Universitetssjukhuset Örebro utvärderar vi effekten av behandling med checkpointhämmare i klinisk rutin. Vi har särskilt fokus på malignt melanom.

”Första i människa-studier” med immunstimulerande antikroppar

Två ”första i människa-studier” för patienter med avancerad solid cancer, som fått all etablerad behandling, med immunstimulerande antikroppar pågår. I den ena ges en bispecifik antikropp som riktas mot CTLA-4 och OX40 (ATOR-1015) och i den andra en agonistisk antikropp mot 4-1BB (ATOR-1017).

Utvärdering av prediktiva markörer för njurcancer

I ett annat projekt utvärderar vi möjliga prediktiva markörer för njurcancer. Vi använder immunhistokemi på tumörvävnader från en grupp patienter med långt framskriden njurcancer, som har behandlats med tyrosinkinasinhibitorer. De mest lovande markörerna som vi hittat är i samarbete med Fredrik Ponténs forskargrupp cubilin och ANXA1, och i samarbete med Anna Dimbergs forskargrupp ELTD1.